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广州创新英雄用激光切细胞,再生医学研究又出新思路

发布时间:2019-10-30

干细胞具有全能性,可分化成人身体的所有组织细胞类型。目前干细胞和再生医学研究已成为自然科学研究中最引人注目的领域之一。

此前,权威学术期刊Nature发表了一项最新研究成果,即由中国科学院广州生物医药与健康研究院/广州再生医学与健康广东省实验室的彭广敦课题组联合其他权威课题组共同“绘制”的细胞成长轨迹三维立体图。

据了解,该文章被视为或极大推动早期胚胎发育和干细胞再生医学相关领域的发展。

在彭广敦看来,这一漫长的“作画”经历正是一心想追寻细胞成长的轨迹,而接触了越来越多的技术所创造的成果。

起源:学生物的博士“跨行”学起计算生物学

2009年,彭广敦在中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所博士毕业后,赴美国加州大学洛杉矶分校从事博士后工作。当时计算科学和生物学已经出现交叉融合的趋势,各种测序技术蓬勃发展,大量的生物学数据亟待分析,加上自己本来就对计算机技术颇感兴趣,彭广敦决定去进行计算生物学的学习和研究。

2011年,彭广敦回国。参与中科院战略性先导科技专项关于干细胞与再生医学方面的研究,负责研究干细胞的发育谱系。此前的“跨行”经历为彭广敦之后的研究开辟了新的局面。

“干细胞具有全能性,可以分化成人身体的所有组织细胞类型,在当时已经是研究的前沿与热门话题。人们对干细胞研究寄予厚望,希望它能够为治疗各类疾病提供更好的方案,因此了解各种类型细胞是如何发育变化成长而来的就变得尤为重要。”彭广敦解释道,此前研究细胞的家族和命运调控大部分只是针对少量基因,并且在一个较小的范围去干扰基因来研究一些具体的功能,但“只看到少量的基因活动,这对于细胞的发育谱系研究可能是不完整和不全面的”。

突破:获得可分析空间特异细胞功能的利器

彭广敦说,与传统的“一个人做一个基因的实验”模式不同,计算生物学与高通量测序技术结合给干细胞的研究提供了另一种可能,通过测序并结合计算机对数据信息的挖掘,可以实现多角度、连续动态无偏差地观察细胞的变化路径。不过,想要更全面认识细胞,需要在“空间”上实现突破。

彭广敦解释道:“细胞成长轨迹需要考虑基因在三维立体层面的表达。”领域内还缺少可以探究高分辨率的空间定位与基因表达信息的方法。而技术相互结合提供了新的突破思路—— “激光切割是一个较为传统的技术,但当时刚好兴起了单细胞测序技术。”他说,在显微镜下通过激光对特定位置的单细胞或少量细胞进行精确的捕获,再结合单细胞测序技术,就可以获得既具有空间信息而又有精确的细胞全转录组信息,这样获得了一种可分析空间特异细胞功能的利器。

这听起来似乎是两个技术的简单叠加,但真正运用起来需要不断去解决许许多多细节问题。

彭广敦介绍说,传统上激光切割会收取几千几万个细胞,基因表达分析的难度较低,并且丢失其中部分细胞并不影响实验结果,而现在要对低至三五个细胞进行激光切割则不能容忍细胞丢失。这对利用单细胞测序技术带来极大的挑战,所以需要不断对每个技术流程中的环节等进行大量修改、优化和调整。

“我们反复地尝试,试图搭建全新的技术体系。整个实验团队针对不同的组合条件开展实验,终于获得了新的技术路线,历时约两年之久,团队终于取得了第一套质量特别好的数据。”彭广敦说,实验中做出来的切片因发现不满足高标准要求而废掉的就有好几百块,摞起来的架子比人还高。

成果:研究成果登上国际权威学术期刊

2017年12月,广州再生医学与健康广东省实验室成立。省实验室吸引了许多有志于干细胞研究领域的科研工作者前来,彭广敦也是其中之一。

建立了空间组学的分析技术后,彭广敦的重头工作就是通过在实验室里获取不同发育时间的胚胎样品描绘胚胎中多能干细胞时间空间谱系决定的全景式图谱。

“这就好像给细胞拍了很多图,我们通过前前后后的时间来看这些图怎么变,这些图构成了动态谱系,包含了许许多多一个个细胞的出生成长经历。”他说,这像是在“放一个充满故事包罗万象恢弘的电影片”。

在2019年8月,这部“电影短片”终于完成。这项与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所景乃禾课题组、中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所韩敬东课题组合作共同完成的“小鼠早期胚胎发育过程中全胚层谱系发生的时空转录组图谱”工作,登上了国际权威学术期刊Nature。

彭广敦介绍道,这项研究成果首次构建了小鼠早期胚胎着床后发育时期高分辨率时空转录组图谱,获得了超过2万个基因从时间和空间上的表达模式;并首次从分子层面揭示了内胚层谱系在上胚层产生前新的谱系来源,也就是说改变了传统上“内胚层细胞全部由上胚层细胞发育而来”的观念,提出了有一部分内胚层细胞是直接由原始内胚层细胞发育而来,并且部分中胚层和外胚层细胞也可能有着共同的来源。为人们理解胚层谱系建立及多能干细胞的命运调控机制,提供了翔实的数据,也为基于干细胞的再生医学研究提供了崭新的思路。

创新英雄:彭广敦

毕业于中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所,留学归国后在中国科学院上海生物化学与细胞生物学担任助理研究员、副研究员。现任职于中国科学院广州生物医药与健康研究院、广州再生医学与健康广东省实验室细胞谱系中心;承担国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项、中国科学院“器官重建与制造”战略性先导科技专项等科研项目。

创新感言:

“科研上的创新需要跨学科的技术人才。大家都不是孤立的存在。当多个学科共同聚焦于一个问题时,往往能产生意想不到的更好的解决方案。如今科学发展日新月异,无论是在理论还是工具技术方面,保持不断学习,都将有益于研究工作并产生长远的效应。”

深入浅出:

彭广敦解释,获取不同发育时间的胚胎样品描绘胚胎中多能干细胞时间空间谱系是对传统发育谱系的部分补充:“在现有的前沿技术下带来了不一样的视角与发现。我们看到干细胞的谱系有了新的来源,新的变化路径,这将会为以后的研究创造一些新的可能方向,比如说按照传统方法通过干细胞得到类似运动神经细胞可能要经历漫长的分化与培养,而我们有可能提供一个‘快车道’或者‘分岔路’。”未来,他与团队希望干细胞时空谱系研究上继续实现突破——“就好比以前做出了时长十秒的电影,以后能否放上几分钟、甚至更久;也加入更多的‘叙事手段’来,把电影变成一个多彩的‘声情并茂’的故事。”


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